根据世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类标准，WHOⅢ级以上胶质瘤（间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤、间变性室管膜瘤、胶质母细胞瘤和胶质肉瘤）统称为高级别胶质瘤（HGG），患者多预后不良，其中WHOⅢ级胶质瘤患者中位生存期为15~28个月、5年生存率约为30%，而Ⅳ级胶质瘤患者中位生存期仅8~12个月、5年生存率为2.50%~5%。由于高级别胶质瘤呈浸润性生长，复发率几乎高达100%，W HOⅢ级胶质瘤患者复发后中位生存期为39~47周、Ⅳ级仅为25~30周。

　　目前，对于复发性高级别胶质瘤尚无标准治疗方法，而替莫唑胺（TMZ）的临床应用为其治疗提供了新的选择。大量临床试验表明，替莫唑胺对多形性胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤具有确切的疗效和较好的安全性。该药于1999年获美国食品与药品管理局（FDA）批准，用于治疗复发性间变性星形细胞瘤；同年，欧盟也批准其用于治疗复发性间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤。替莫唑胺为咪唑嗪类衍生物，是第2代口服烷化剂类抗肿瘤药物，作用于肿瘤细胞分裂的各个时期，为细胞周期非特异性药物，易透过血脑脊液屏障。

　　一部分胶质瘤患者在使用替莫唑胺后，确实从中获益。但令人遗憾的是，并非所有人都如此幸运。31岁的舞台剧演员、三级胶质瘤患者赵先生就是不幸者之一，替莫唑胺起到的作用十分有限，他的病情反而继续恶化，好在通过INC预约了美国的神经肿瘤专家，专家给出的一些基因靶向治疗建议让赵先生重燃了治疗的希望。

　　赵先生的治疗经历

　　艺术，可能是这个世界上最奇妙的东西了，那些热爱艺术的人，终其一生，都在为自己热爱的领域奋斗。年仅31岁的赵先生是一名舞台剧演员，他把舞蹈看做自己的终生事业。

　　然而从2019-02-03日起，赵先生在多次排练中无明显原因出现左侧肢体感觉麻木无力，起初他以为是排练过于辛苦，身体受损，便去了一家他定期做康复治疗的门诊做理疗。但是这一次却不一样，几次理疗下来，毫无改善，遂就诊于当地三甲医院。行MR显示：右侧额顶见不规则长T1长T2信号为主混杂信号占位，病灶周围呈环状更长T2信号，周围见片状长T2水肿影，DWI呈环状高信号，于脑实质内未见明显异常，考虑肿瘤性病变。右侧额顶叶及丘脑位置多发占位，丘脑病变的临床表现多种多样。

　　常见的症状和体征有颅内压升高、运动障碍、感觉障碍综合征、不自主运动、视觉障碍和癫痫。这些症状受病变确切的解剖位置、大小和生长速度的影响。对于舞台剧演员来说，双腿就是他的一切，然而现在更严重的是，他的生命正在遭受威胁。

　　积极治疗！这是赵先生做出的决定，他希望最终可以回到他引以为傲的舞台。2019-02-22，赵先生接受在局麻下脑立体定位组织活检手术,病理结果是右侧额顶胶质瘤Ⅲ级,间变星型胶质瘤，国内知名三甲医院建议保守治疗，进行替莫唑胺连服21天（160mg/每次）休息7天的化疗方案。

　　免疫组化：GFAP(++),0lig-2(+++),S100(++),MGMT(-),EGFR(++),IDHI(++),ATRX(++),H3K27M(_),H3K27Me3(++),Syn(-),Neu-N(-)，NF(-),CD34(-),EMA(-),LCA(-),CD68(-),P53(+)，Ki67标记指数约20%。

　　打击接踵而来：2019年5月病情未得到控制，出现不能自己行走，头疼，说话不清，认知退化等症状，已经无法正常生活。医院建议进行调强放疗，总剂量4200Gy，欣慰的是放疗的效果较好，病情得到了控制，肿瘤也有所缩小，语言功能恢复的很好，也能行走，认知清楚，替莫唑胺（160mg/每次）持续服用，配合贝伐珠单抗（1个月一次，0.4/每次）。赵先生终日只能躺在冰冷的床上，舞蹈生涯无法继续、正常生活无法展开、生命也受到威胁……厄运一下子堆积到了他的身上。

　　战胜自己，重燃生命火炬

　　2020年2月出现眩晕呕吐的症状，核磁复查小脑位置出现新病灶，进行了10次放疗，每次200 Gy，眩晕呕吐现象缓解；替莫唑胺140mg每次，21/28一周期；贝伐珠单抗2周一次，0.3每次。受到小脑病灶影响，没有平衡，赵先生行走需要搀扶；甚至喝水出现呛水，流口水，吐字有些不清楚现象；腿也不自觉晃动，晚上睡觉右腿还会一抽一抽的。

　　为了了解预后以及后续的精准治疗，赵先生进行了基因检测。结果显示：在检测的肿瘤样本中检测出13个基因的14个变异。在需要解释的变异中，发现3个与靶向药物相关，11个意义未知。

　　图：基因检测结果

　　图：临床意义总结，针对性药物相关信息

　　赵先生身在一个有爱的家庭，还有深爱他的妻子以及父母。在妻子的悉心照顾和不断鼓励下，他度过了难关，更明白了生命的意义和责任。看着自己的舞台剧视频，赵先生拒绝陷在悲剧的泥沼，坚持治疗。通过INC，预约了美国知名的神经肿瘤科博士，希望通过远程会诊的形式，获得权威专家的指导。

　　远程咨询国际教授，答疑解惑

　　仔细查阅了赵先生既往的资料后，INC国际神经肿瘤教授很快针对其关注的具体问题给出了答案。

　　1)根据病历材料和基因测试数据，您认为目前最适合患者的治疗方法是什么？请按您推荐的顺序列出。

　　替莫唑胺似乎没有帮助，我建议停止使用。肿瘤具有IDH突变，但尚不清楚单独使用IDH抑制剂是否有用。在某些国家和地区，有一种IDH1抑制剂（Ivosidenib）被批准用于白血病。如果有的话，可以每天服用500毫克。不幸的是，这是一个困难的情况。如果有洛莫司汀（CCNU）或同等药物，我建议每6周以110毫克/m2的剂量使用它，可以与阿瓦斯汀组合使用。可以在尝试ivosidenib之前使用它。

　　肿瘤有FGFR突变。目前还不完全清楚它是否是一个好的靶点，但可能有效的靶向药物是雷戈拉非尼（regorafenib,160毫克/天，每28天服用21天）或厄尔达非尼布（erdafitinib,8毫克/天）。

　　图片图：赵先生IDH1检测部分截图

　　2)如果需要化疗，具体的化疗计划是什么？

　　CCNU（洛莫司汀），每6周110毫克/m2。

　　3)化疗方案可能会出现哪些副作用？如何减少它们？

　　CCNU化疗可引起恶心，疲倦和严重降低血球计数。诸如昂丹司琼之类的药物可用于恶心。患者应该每周进行血细胞计数，如果血小板低，则需要偶尔输血。

　　4)如果不幸发生复发，您推荐的后续治疗方法是什么？

　　如果能获得像（ivosidenib）索拉非尼这样的IDH抑制剂，则值得尝试。该肿瘤还具有FGFR突变。针对这一靶向的药物可能是雷戈拉非尼（Regorafenib）(160毫克/天，每28天内，服用21天）或厄尔达非尼布（Erdafitinib,每天8毫克）。

　　图：赵先生FGFR检测结果截图

　　5)患者的主治医生推荐了Bozitinib。您对此有何看法？

　　Bozitinib是MEWT的选择性抑制剂，但由于他的肿瘤没有c-Met外显子14跳跃突变或其他Met突变或扩大，我不确定这是否会有帮助。

　　药物

　　1.CCNU（洛莫司汀），每6周110毫克/m2。

　　2.依伐昔尼每日一次500毫克，连续服用

　　3.瑞戈非尼每天一次160毫克，连续28天（停用7天），共21天

　　4.厄达菲替尼每天8毫克

　　案例解析

　　不仅是胶质瘤，几乎所有恶性脑瘤都属于极度复杂的疑难重症，每个人病情不同、经济能力、治疗预期的不同，可以说，没有两个患者，可以完全套用相同的治疗“模板”。因此，为避免在手术、疾病复发/进展后等无比重要的“关键节点”出问题，患者和家属，需要了解，真正适合自己的方案制订应当是“量身定制”的精准化治疗。

　　恶性胶质瘤替莫唑胺同步放化疗的效果何时评估?一般第一次评估在替莫唑胺同步放化疗后1个月，以后每3个月进行临床和影像学的评估。放疗结束后需要加辅助化疗，对于治疗中有持续改善的患者可以考虑延长治疗周期。

　　替莫唑胺同步放化疗之后肿瘤仍在进展怎么办?患者在放疗和化疗综合治疗后肿瘤仍然有进展，出现了临床症状，或增强病变短期快速增大，如果有手术指征，原则上应尽早考虑手术治疗，以免发生神经功能损伤。如病变部位不适合手术，也应行立体定向活检术，明确病变为放射性损伤还是胶质瘤进展。如为肿瘤进展，应考虑更换化疗方案。如病理证实病变主要为坏死灶，则有理由继续替莫唑胺辅助化疗。

　　也许，一次与国际肿瘤大咖的详细沟通，就能避免很多令人遗憾的错误选择，方向大于努力和付出，如果一开始的治疗方向就错了，那就是事倍功半的效果。也许，在遭遇治疗瓶颈期、被宣布“没有办法”的绝望境遇下，国际专业人士的一句关键意见，就能重新找到治疗的新希望，改善生活质量、延长生存期！相信通过国内外专家的不断探索实践，赵先生以及未来更多胶质瘤患者的生存时间会不断延长，生存质量也将进一步提高！